Effektive Immuntherapie bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie nach unwirksamer Ibrutinib-Behandlung

Original Titel:
Durable Molecular Remissions in Chronic Lymphocytic Leukemia Treated With CD19-Specific Chimeric Antigen Receptor-Modified T Cells After Failure of Ibrutinib.

Bisherige Studien haben ein deutlich erhöhtes krankheitsfreies Überleben (Zeitspanne zwischen dem Krankheitsrückgang und dem erneuten Auftreten der Krankheit) bei erwachsenen Patienten mit schwer zu behandelnder chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) unter Therapie mit dem Wirkstoff Ibruitinib gezeigt. Dennoch gibt es Patienten, bei denen diese Behandlung nicht wirksam ist. Ein neuartiger Therapieansatz ist die Immuntherapie. Sie stellt die gezielte Abstoßung bösartiger Zellen durch das Abwehrsystem (Immunsystem) des Patienten dar. Dazu müssen die Abwehrzellen des Menschen (T-Zellen) gezielt genetisch verändert werden, sodass Krebszellen erkannt und abgetötet werden können. Dabei werden die T-Zellen an ihrer Oberfläche mit speziellen Proteinen ausgestattet (Oberflächenproteine). Ein für weiße Blutzellen (Lymphozyten) charakteristisches Oberflächenprotein ist das CD19.

Die Sicherheit und Anwendbarkeit von einer CD19-basierten Immuntherapie wurde an 24 CLL-Patienten untersucht, die sich bereits einer Ibrutinib-Behandlung unterzogen hatten. Bei 19 der 24 Patienten schritt die Erkrankung unter Ibrutinib-Behandlung fort. Drei der Patienten hatt Ibrutinib nicht vertragen, d. h. sie waren intolerant. Zwei der Patienten sprachen auf Ibrutinib an und erlitten kein Fortschreiten der Krankheit. In der vorliegenden Studie erhielten die Patienten eine Chemotherapie, welche die weißen Blutzellen reduziert (Cyclophosphamid und Fludarabin). Dann bekamen sie auf CD19 spezialisierte Abwehrzellen in die Blutbahn verabreicht, wobei die Dosis entweder 200000 oder 2 Millionen oder 20 Millionen Abwehrzellen pro kg Körpergewicht betrug. Zwanzig der 24 Patienten erhielten 2 Millionen Zellen pro kg Körpergewicht, weil dies die höchste zu vertragende Dosis war.  Nach vier Wochen zeigten insgesamt 17 der 24 Patienten (71 %) ein Ansprechen auf die CD19-basierte Immuntherapie. Häufig traten infusionsbedingte negative Nebenwirkungen auf, wie z. B. die Freisetzung von Wachstumsstoffen (Zytokin-Freisetzungs-Syndrom) bei 20 (81 %) und eine wieder umkehrbare Schädigung der Nerven (Neurotoxizität) bei 8 (33 %) der 24 Patienten.

Neunzehn der Patienten wurden 4 Wochen nach der Behandlung mittels bildgebender Verfahren neu klassifiziert. Dabei zeigte sich insgesamt ein Ansprechen auf die Therapie von 74 %, wovon 4 der 19 (21 %) einen kompletten und 10 der 19 (53 %) Patienten einen teilweisen Krankheitsrückgang hatten. In 17 Patienten war vor der Behandlung das Knochenmark betroffen. In 88 % dieser Fälle konnte nach der Behandlung mit der CD19-basierten Immuntherapie keine Erkrankung des Knochenmarks mehr festgestellt werden. Die genetische Untersuchung eines für bösartige Lymphozyten charakteristischen Abschnitts des Erbguts (IGH Sequenz) wurde bei 12 Patienten durchgeführt und zeigte, dass bei 7 Patienten (58 %) keine bösartigen Veränderungen im Knochenmark mehr vorzuweisen waren. Die Abwesenheit der bösartigen Erbgutabschnitte im Knochenmark ging einher mit 100 % krankheitsfreiem Überleben und der mittlere Wert für das Gesamtüberleben betrug 6,6 Monate nach CD19-basierter Immuntherapie.

Die Forscher schlussfolgern, dass diese Therapie sehr effektiv für Patienten mit schwer behandelbarer CLL ist, bei denen Ibrutinib nicht wirksam war. Während der Verabreichung der Immuntherapie kann es zwar zu negativen Nebenwirkungen kommen, die jedoch meistens minimiert werden können.

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