Hyperosmotischer Stress unterstützt Tumortherapeutika

Eine neuartige und vielversprechende Klasse von Tumortherapeutika, sogenannte SMAC-Mimetika, befindet sich derzeit in diversen klinischen Testphasen. Diese Medikamente sind in der Lage, zwei Fliegen mit einer Klappe zu schlagen: Zum einen bringen diese Medikamente Tumorzellen dazu, das Molekül TNF (Tumor-Nekrose-Faktor) freizusetzen. Dieses Molekül kann nach Bindung an den zugehörigen Rezeptor in Krebszellen Selbstmordprogramme wie Apoptose und Nekroptose aktivieren. Zum anderen beseitigen SMAC-Mimetika gleichzeitig überlebensfördernde Proteine, welche den Ablauf der Selbstmordprogramme in Krebszellen blockieren.

Unglücklicherweise ist eine Vielzahl von Tumorzellen gegen SMAC-Mimetika Therapie resistent. Es werden zwar blockierende Proteine abgebaut, jedoch findet keine TNF-Freisetzung und daher keine Aktivierung des Selbstmordprogramms statt.

In unserer Arbeit konnten wir einen Weg beschreiben, wie diese Resistenz durchbrochen werden kann. Gelöste Teilchen (z.B. Salz) in der Umgebung von Krebszellen erzeugen einen hyperosmotischen Stress auf die Zellen. Durch diesen Stress wird in Tumorzellen ein alternativer Signalweg angeschaltet, der letztendlich zur Bildung von TNF führt. Auf diese Weise kann durch hyperosmotischen Stress die fehlende TNF-Freisetzung in Tumorzellen kompensiert werden.

Wir konnten demonstrieren, dass durch Kombination von SMAC-Mimetika (->Abbau überlebensfördernder Proteine) und hyperosmotischem Stress (->alternative TNF Produktion) das Absterben von resistenten Tumorzellen wirkungsvoll eingeleitet werden kann.

Diese Ergebnisse könnten zukünftige Anwendungsmöglichkeiten von SMAC-Mimetika in der Krebstherapie erweitern.

Publikation:
Bittner S, Knoll G, Ehrenschwender M.,
Hyperosmotic stress enhances cytotoxicity of SMAC mimetics.
Cell Death & Disease. 2017;8(8):e2967-. doi:10.1038/cddis.2017.355.

Kontaktdaten
Dr. Sebastian Bittner
Institut für Immunologie
E-Mail: sebastian.bittner@ukr.de