Kombinationstherapie bei Neuroblastomen: die Mischung macht’s!

Die Kombination zweier Hemmstoffe der Zellteilung bringt bösartige Nervengewebstumore zum Absterben, wie Wissenschaftler des „Hopp-Kindertumorzentrums am NCT Heidelberg“ (KiTZ) in experimentellen Untersuchungen zeigen konnten. Die Kombinationsstrategie könnte der Schlüssel zu neuen zielgerichteten Therapien gegen diese aggressive Tumorart sein.
Das Hopp-Kindertumorzentrum am NCT Heidelberg (KiTZ) ist eine gemeinsame Einrichtung des Universitätsklinikums Heidelberg und des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ).

Das Neuroblastom ist ein vom Nervengewebe ausgehender Krebs des Kindesalters, dessen Zellen im unreifen Stadium verblieben sind. Das Neuroblastom kommt bei Kindern relativ häufig vor: Etwa jeder zehnte bösartige Tumor im Kindesalter ist ein Neuroblastom. Doch nur die Hälfte der Betroffenen kann erfolgreich behandelt werden, wenn auch mit oft schweren Folgeschäden der aggressiven Therapie. Neue individuelle Behandlungskonzepte, die sich gezielt gegen den Tumor richten und gesunde Zellen verschonen, sind daher dringend notwendig.

Im Rahmen ihrer Forschung an Neuroblastomen beschäftigen sich Wissenschaftler aus der DKFZ-Abteilung „Pädiatrische Onkologie“ unter der Leitung von KiTZ-Direktor Professor Dr. Olaf Witt mit einer Enzymfamilie, die häufig mit der Entwicklung von Neuroblastomen in Verbindung gebracht wird: Die so genannten HDAC-Enzyme (HDAC steht für Histon-Deacetylase) können im Erbgut des Nervengewebes Gene stilllegen und dadurch eine unkontrollierten Zellteilung herbeiführen. In vorangegangenen Analysen hat sich gezeigt, dass ein Hemmstoff eines Enzyms aus dieser Familie, der so genannter HDAC8-Inhibitor, das unkontrollierte Tumorwachstum drosseln kann.

Mit Hilfe der RNAi-Technologie, einem molekularbiologischen Verfahren zum Stilllegen bestimmter Gene, gelang es den Forschern nun, einen zweiten Ansatzpunkt für eine zielgerichtete Therapie zu identifizieren: Die anaplastische Lymphom-Kinase (ALK) spielt bei der Tumorentwicklung ebenfalls eine wichtige Rolle – Keimbahnmutationen des zugrundeliegenden ALK-Gens sind die Ursache der meisten erblich bedingtenNeuroblastome. „Wir haben festgestellt, dass sich die Effekte des HDAC8-Hemmstoffs und des ALK-Hemmers Crizotinib addieren und beide Substanzen zusammen deutlich effektiver sind als die beiden Hemmstoffe allein“, so Ina Oehme, Leiterin der wissenschaftlichen Arbeitsgruppe am KiTZ/DKFZ. Mit Erfolg. „In Gewebekulturen konnten wir mit dieser Kombinationsstrategie nicht nur das Wachstum stoppen, sondern sogar den programmierten Zelltod der Neuroblastomzellen herbeiführen“, sagt Jing Shen, Erstautor der Studie. „Wir hoffen, dass wir unsere experimentellen Analysen bald auf klinische Studien übertragen können“, ergänzt Oehme. „Dann wird sich zeigen, ob wir mit unserer Strategie, zwei Hemmstoffe der Neuroblastomentwicklung zu kombinieren, Erfolg haben.“

Zusammen mit Medizinalchemikern aus Halle und Freiburg sowie der DKFZ-Arbeitsgruppe Wirkstoffforschung um Aubry Miller und Nikolas Gunkel arbeitet das Team nun intensiv an der Entwicklung eines chemisch stabileren HDAC8-Hemmstoffes, der sich für den Einsatz in klinischen Studien eignet.

Originalpublikation:
Shen et al. „A kinome-wide RNAi screen identifies ALK as a target to sensitize neuroblastoma cells for HDAC8-inhibitor treatment Cell Death & Differentiation (2018), doi:10.1038/s41418-018-0080-0“

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Bildunterschrift:
Lassen sich Neuroblastome durch die Mischung zweier Wirkstoffe effektiver behandeln?

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Das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) ist mit mehr als 3.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern die größte biomedizinische Forschungseinrichtung in Deutschland. Über 1000 Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler erforschen im DKFZ, wie Krebs entsteht, erfassen Krebsrisikofaktoren und suchen nach neuen Strategien, die verhindern, dass Menschen an Krebs erkranken. Sie entwickeln neue Methoden, mit denen Tumoren präziser diagnostiziert und Krebspatienten erfolgreicher behandelt werden können. Die Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des Krebsinformationsdienstes (KID) klären Betroffene, interessierte Bürger und Fachkreise über die Volkskrankheit Krebs auf. Gemeinsam mit dem Universitätsklinikum Heidelberg hat das DKFZ das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg eingerichtet, in dem vielversprechende Ansätze aus der Krebsforschung in die Klinik übertragen werden. Im Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK), einem der sechs Deutschen Zentren für Gesundheitsforschung, unterhält das DKFZ Translationszentren an sieben universitären Partnerstandorten. Die Verbindung von exzellenter Hochschulmedizin mit der hochkarätigen Forschung eines Helmholtz-Zentrums ist ein wichtiger Beitrag, um die Chancen von Krebspatienten zu verbessern. Das DKFZ wird zu 90 Prozent vom Bundesministerium für Bildung und Forschung und zu 10 Prozent vom Land Baden-Württemberg finanziert und ist Mitglied in der Helmholtz-Gemeinschaft Deutscher Forschungszentren.

Das Hopp-Kindertumorzentrum am NCT Heidelberg (KiTZ)
Das „Hopp-Kindertumorzentrum am NCT Heidelberg“ (KiTZ) ist eine gemeinsame Einrichtung des Universitätsklinikums Heidelberg und des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ). Das KiTZ ist gleichzeitig Therapie- und Forschungszentrum für onkologische und hämatologische Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter. Es verfolgt das Ziel, die Biologie kindlicher Krebserkrankungen wissenschaftlich zu ergründen und vielversprechende Forschungsansätze eng mit der Patientenversorgung zu verknüpfen – von der Diagnose über die Behandlung bis hin zur Nachsorge. Krebskranke Kinder, gerade auch diejenigen, für die keine etablierten Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen, bekommen im KiTZ einen individuellen Therapieplan, den Experten verschiedener Disziplinen in Tumorkonferenzen gemeinsam erstellen. Viele junge Patienten können an klinischen Studien teilnehmen und erhalten damit Zugang zu neuen Therapieoptionen. Beim Übertragen von Forschungserkenntnissen aus dem Labor in die Klinik übernimmt das KiTZ damit Vorbildfunktion.