Afatinib als Behandlungsoption bei K-RAS-positivem Lungenkrebs?

Original Titel:
Afatinib restrains K-RAS-driven lung tumorigenesis.

MedWiss – K-RAS-positiver nicht-kleinzelliger Lungenkrebs begünstigt Resistenzen gegenüber zielgerichteten Therapien, so die bisherige medizinische Meinung. Ein Team internationaler Forscher räumt mit dieser Annahme auf und zeigt, dass Kinase-Hemmer wie Afatinib in solchen Fällen möglicherweise helfen könnten.

Bei verschiedenen Krebserkrankungen kommt es häufig vor, dass genetische Veränderungen in einem Gen vorliegen, das K-RAS heißt. Das ist auch bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs der Fall. Das K-RAS-Gen beinhaltet den Bauplan für ein Eiweiß, das maßgeblich an der Steuerung von Wachstum und Zellteilung beteiligt ist. Bestimmte Veränderungen im Bauplan können dazu führen, dass das Eiweiß ständig aktiv ist und so Wachstum und Zellteilung unkontrolliert ablaufen.

Mediziner gehen davon aus, dass K-RAS-Mutation Resistenzen begünstigen

Liegt bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs eine K-RAS-Mutation vor, ist die Erkrankung gewöhnlicherweise schwierig zu behandeln. Nach dem bisherigen Kenntnisstand der Medizin sorgen die Mutationen im K-RAS-Gen dafür, dass Tumore resistent gegen die Behandlung mit bestimmten Tyrosinkinase-Hemmern sind.

Tyrosinkinase-Hemmer blockieren Signalweiterleitung

Tyrosinkinase-Hemmer blockieren bestimmte Enzyme in Zellen, und verhindern so, dass Wachstumssignale innerhalb der Zelle weitergeleitet werden können. Das wird bei der Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs genutzt. Liegt eine genetische Veränderung im EGF-Rezeptor von Krebszellen vor, können diese Zellen dauerhaft Wachstumssignale empfangen und wachsen und teilen sich unkontrolliert. Mit Tyrosinkinase-Hemmern lässt sich das Enzym hemmen, dass das Signal vom Rezeptor in der Zelle weiterleitet. Daher kann so bei EGFR-Mutationen Wachstum und Verbreitung von Tumoren gebremst oder verhindert werden.

K-RAS-Eiweiß kann trotz gehemmter Signalweiterleitung aktiv sein

Liegt nun aber auch eine Mutation im K-RAS-Gen vor, so hebelt diese die Wirkung der Tyrosinkinase-Hemmer aus. Denn das K-RAS-Eiweiß kommt in der komplexen Signalweiterleitung innerhalb der Zelle erst nach der gehemmten Tyrosinkinase – und sorgt munter weiter für Wachstum und Teilung, auch wenn vorherige Schritte blockiert wurden. So zumindest der bisherige Kenntnisstand der Medizin.

Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass Tyrosinkinase-Hemmer K-RAS doch bremsen

Denn in einer aktuellen Studie berichten internationale Forscher, dass ihr Ergebnisse aus Labor- und Tierversuchen darauf hindeuten, dass das Ausschalten des EGF-Rezeptors sehr wohl Einfluss auf die Aktivität von K-RAS hat und damit auch auf das Tumorwachstum. Schalteten die Forscher das Gen für K-RAS in Mäusen gezielt ab, sank die K-RAS-Aktivität.

Andere Mechanismen für Resistenzentwicklung verantwortlich

Dass sich unter der Behandlung mit EGF-Rezeptor-Hemmern der ersten Generation schnell Resistenzen einstellen, könnte die vorherigen Beobachtungen erklären. Bei einer Resistenz überwinden die Tumorzellen die Blockade durch EGF-Rezeptor-Hemmer, indem sie verstärkt solche EGF-Rezeptoren aktivieren, die durch den eingesetzten Wirkstoff nicht beeinträchtigt sind. Bei der Entwicklung neuer EGF-Rezeptor-Hemmer wird daher darauf geachtet, solche Resistenzen zu vermeiden. Besonders Wirkstoffe, die gezielt mehrere EGF-Rezeptoren hemmen, könnten viel Potenzial besitzen.

Wirkstoffe, die mehrere Enzyme hemmen, könnten Potenzial haben bei K-RAS-Mutation

Ein solcher Wirkstoff, der an mehreren Stellen die Weiterleitung von Wachstumssignalen unterbrechen kann, ist Afatinib. Der Wirkstoff ist bereits seit einigen Jahren für die Therapie von Lungenkrebs zugelassen. In Versuchen mit Zellkulturen und Mäusen konnten die Forscher für Afatinib zeigen, dass dieser Wirkstoff effektiv die durch das veränderte K-RAS-Gen gesteuerte Tumorentstehung bremsen kann. Die Forscher gehen daher davon aus, dass solche Tyrosin-Kinase-Hemmer wie Afatinib, die mehrere Enzyme gezielt blockieren, Potenzial für die Behandlung von K-RAS-positivem nicht-kleinzelligen Lungenkrebs haben. Sie empfehlen daher, dass diese Wirkstoffe in klinischen Studien in diesem Zusammenhang näher untersucht werden.

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