Vom Aufbau der Zellbatterien bis zu Herzkrankheiten und Diabetes: Unerwartete Rolle von zwei lipidbindenden mitochondrialen Proteinen

Mitochondrien wandeln in den Zellen kontinuierlich Energie aus unserer Nahrung in die chemische Energiewährung ATP. Dieser essentielle Prozess hängt davon ab, dass große Proteinkomplexe innerhalb der inneren Membran der Mitochondrien ähnlich wie Batterien funktionieren. Eine Studie unter der Leitung von Dr. Ruchika Anand und Prof. Dr. Andreas Reichert, Institut für Biochemie und Molekularbiologie I der Medizinischen Fakultät, zeigt nun, dass zwei lipidbindende Proteine, Mic26 und Mic27, die sich im Inneren der Mitochondrien befinden, die Gesamtstabilität dieser Batterien steuern.

Zudem hängt dies, so die Ergebnisse der Studie, mit einem für Mitochondrien spezifischem Lipid, Cardiolipin, und dessen Synthese zusammen. Eine erhöhte Anreicherung einer zuckermodifizierten Form des Proteins MIC26 wurde bereits früher im Blutplasma von Patienten mit diabetischer Kardiomyopathie festgestellt. Diese Studie stellt die erste Verbindung zwischen der mitochondrialen Struktur, Lipiden und dem Aufbau großer respiratorischer Proteineinheiten der Mitochondrien und ihrer Bedeutung bei Diabetes und Herzerkrankungen her.

Fett- oder lipidbindende Proteine, Apolipoproteine genannt, sind dafür bekannt, an Lipide (z.B. Phospholipide und Cholesterin) zu binden und die Bildung von Lipoproteinen, z.B. HDL oder LDL, zu vermitteln. Die Hauptfunktion von Lipoproteinen besteht darin, den Transport von Lipiden im Blut zu unterstützen. Sie sind an der Aufnahme, Verwertung und Verteilung aller Lipide in einem Organismus beteiligt. Es gibt mehrere Klassen dieser Proteine mit unterschiedlichen Funktionen. Überraschenderweise wurden früher zwei Apolipoproteine (Apolipoprotein O (APOO/MIC26) und Apolipoprotein O-ähnliches (APOOL/MIC27), nicht im Blut, sondern in Mitochondrien gefunden, wo sie mit einem großen Proteinkomplex, dem MICOS-Komplex, assoziiert sind. Apolipoprotein O (MIC26) kommt in zwei Formen vor, einer zuckergebundenen (glykosylierten) und einer nicht zuckergebundenen Form. Während die nicht zuckergebundene Form in den Mitochondrien vorhanden ist, findet sich die zuckergebundene Form im Blutplasma. Eine erhöhte Menge der zuckergebundenen Form im Blutplasma war interessanterweise mit Diabetes und diabetischer Kardiomyopathie assoziiert. Eine Mutation in APOO/MIC26 ist mit mitochondrialer Myopathie, Laktatazidose, kognitiver Beeinträchtigung und autistischen Merkmalen assoziiert.

Die Arbeitsgruppen von Dr. Ruchika Anand und Prof. Dr. Andreas Reichert vom Institut für Biochemie und Molekularbiologie I haben in Zusammenarbeit mit den Wissenschaftlern Dr. Ilka Wittig von der Goethe-Universität Frankfurt am Main und Dr. Thomas Eichmann von der Universität Graz, Österreich, die Funktion dieser Apolipoproteine bestimmt. Sie fanden heraus, dass die Zusammenarbeit der beiden Apolipoproteine der Mitochondrien (APOO/MIC26 und APOOL/MIC27) für die globale Stabilität der wichtigsten mitochondrialen Proteinkomplexe, die an der Energieumwandlung durch oxidative Phosphorylierung beteiligt sind, erforderlich ist. Diese Mitochondrienkomplexe sind in großen Baugruppen angeordnet, so dass sie richtig und effizient arbeiten können, um die Energie aus der Nahrung in chemische Energie in Form von ATP umzuwandeln. Die innere Struktur der Mitochondrien weist Einfaltungen auf, sogenannte Cristae. Diese können wiederum die Baugruppen geordnet aufnehmen und so Batterien bilden. APOO/MIC26 und APOOL/MIC27 arbeiten zusammen, um eine richtige mitochondriale Struktur zu bilden, einschließlich poren-ähnliche Strukturen, die sich am Eintrittspunkt der Cristae befinden und ‚Crista Junctions‘ genannt werden.

Die Studie zeigte, dass beide Proteine zusammen erforderlich sind, um die korrekten Mengen des mitochondrienspezifischen Lipids Cardiolipin aufrechtzuerhalten. Die genannten Wissenschaftler stellten fest, dass die gleichzeitige Deletion von APOO/MIC26 und APOOL/MIC27 in einer Zelle zusammen mit dem Auftreten einer anormalen mitochondrialen Struktur die Zellatmung deutlich verschlechtert.

Diese Studie veranschaulicht die Bedeutung mitochondrialer Membranstrukturen und Proteinkomplexe für Krankheiten wie diabetische Kardiomyopathie und mitochondriale Myopathien. Dies könnte helfen, weitere Erkenntnisse für zukünftige Therapien dagegen zu entwickeln. Die Arbeit wurde nach Begutachtung in Life Science Alliance am 11. August 2020 veröffentlicht.

Originalveröffentlichung:

Anand et al. 2020: MIC26 and MIC27 cooperate to regulate cardiolipin levels and the landscape of OXPHOS complexes, Life Science Alliance, Published 11 August 2020. https://doi.org/10.26508/lsa.202000711