• Zusammenfassungen
  • 09.01.23
  • Lungenkrebs

Phase-II-Studie: Adagrasib zeigt Wirksamkeit bei vorbehandeltem, KRAS-G12C-mutiertem Lungenkrebs

Original Titel:
Adagrasib in Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring a KRASG12C Mutation

 
Kurz & fundiert
  • Phase-II-Studie: Adagrasib bei vorbehandeltem, KRAS-G12C-mutiertem Lungenkrebs
  • Objektive Ansprechrate: 42,9 %, mittlere Dauer des Ansprechens: 8,5 Monate
  • Mittleres progressionsfreies Überleben: 6,5 Monate, mittleres Gesamtüberleben: 12,6 Monate
  • Unerwünschte Ereignisse des Grades 3 oder höher bei 44,8 % der Patienten
  MedWiss – In einer Phase-II-Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Adagrasib bei Lungenkrebs untersucht. Das Medikament wird beim Vorliegen einer KRAS-G12C-Mutation eingesetzt. Die Studie zeigte eine objektive Ansprechrate von 42,9 % mit einer mittleren Dauer des Ansprechens von 8,5 Monaten. Das mittlere progressionsfreie Überleben lag bei 6,5 Monaten und das mittlere Gesamtüberleben bei 12,6 Monaten. Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse des Grades 3 oder höher lag bei 44,8 %.
Das KRAS-Gen enthält den Bauplan für das KRAS (oder K-Ras) Protein. Dieses gehört zu den sogenannten G-Proteinen und befindet sich auf Zelloberflächen. Es funktioniert wie eine Art An-/Aus-Schalter, der bei Aktivierung einen Signalweg in Gang setzt, der u. a. die Verbreitung von Wachstumsfaktoren zur Folge hat. Das Gen ist also an der Regulation des Wachstums und der Differenzierung von Zellen beteiligt. Eine Mutation des Gens kann dazu führen, dass dieser Schalter dauerhaft aktiviert bleibt und es infolgedessen zu unkontrollierten Zellteilungen kommt. Die Mutation des Gens begünstigt die Entstehung von Krebs daher sehr stark. Bei Genen, die an der Steuerung von Zellwachstum, -teilung und -differenzierung beteiligt sind und die Entstehung von Krebs begünstigen, wenn sie mutieren, spricht man von Proto-Onkogenen.

Adagrasib bei Lungenkrebs mit KRAS-G12C-Mutation

Bei etwa 25 % aller nicht-kleinzelligen Lungenkrebsfälle ist das KRAS-Gen mutiert, bei etwa 44 % dieser Fälle handelt es sich um eine G12C-Mutation. Wegen ihrer Häufigkeit stellt die Mutation einen Ansatzpunkt für eine zielgerichtete Therapie dar. Bei Adagrasib handelt es sich um einen KRAS-Hemmer, der sich noch in der Entwicklung befindet. Das Medikament bindet an KRAS und sorgt dafür, dass es in seinem inaktivierten Zustand verbleibt. Mit dem Medikament Sotorasib, dass ebenfalls hemmend auf KRAS wirkt, wurde Anfang 2022 der erste KRAS-Hemmer in Europa zugelassen. In einer Phase-II-Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit des Medikaments untersucht. Hierfür erhielten 116 Patienten mit vorbehandeltem und KRAS-G12C-mutiertem Lungenkrebs Adagrasib (zweimal täglich 600 mg). 98,3 % der Pateinten wurden zuvor sowohl mit Chemo- als auch mit Immuntherapie behandelt.

Adagrasib zeigt klinische Wirksamkeit

Adagrasib zeigte in der Studie klinische Wirksamkeit:
  • Objektive Ansprechrate: 42,9 %
  • Mittlere Dauer des Ansprechens: 8,5 Monate (95 % Konfidenzintervall, KI: 4,7 – 8,4)
  • Mittleres Progressionsfreies Überleben: 6,5 Monate (95 % KI: 4,7 – 8,4)
  • Mittleres Gesamtüberleben: 12,6 Monate (95 % KI: 18,0 – 51,8)
Das Medikament zeigte ein ähnliches Nebenwirkungsprofil wie in vorherigen Untersuchungen:
  • Unerwünschte Ereignisse bei 97,4 % der Patienten
  • Grad 1 oder 2: 52,6 %
  • Grad 3 oder höher: 44,8 % (inklusive 2 unerwünschter Ereignisse des Grades 5)
  • Abbruch der Behandlung bei 6,9 % der Patienten
Die Autoren schlussfolgerten, dass Adagrasib bei vorbehandeltem und KRAS-G12C-mutiertem Lungenkrebs Wirksamkeit zeige und ein akzeptables Sicherheitsprofil aufweise.

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Referenz:
 Jänne PA, Riely GJ, Gadgeel SM, Heist RS, Ou SI, Pacheco JM, Johnson ML, Sabari JK, Leventakos K, Yau E, Bazhenova L, Negrao MV, Pennell NA, Zhang J, Anderes K, Der-Torossian H, Kheoh T, Velastegui K, Yan X, Christensen JG, Chao RC, Spira AI. Adagrasib in Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring a KRASG12C Mutation. N Engl J Med. 2022 Jul 14;387(2):120-131. doi: 10.1056/NEJMoa2204619 . Epub 2022 Jun 3. PMID: 35658005 .

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Original-Abstract