Alzheimer: Modulation der Zellmembran beeinflusst Bildung von Amyloid-β

Die Zugabe langkettiger Fettsäuren kann Zellmembranen verdicken und die Aktivität eines Schlüsselenzyms verändern, wie LMU-Wissenschaftler in Zellkulturen zeigen.

Ein charakteristisches Kennzeichen der Alzheimer-Demenz sind Ablagerungen von Amyloid-β Proteinen, die verklumpen und Plaques im Gehirn bilden. Amyloid-β wird von einem Enzym in den zellulären Membranen gebildet. Ein Team um Prof. Dr. Harald Steiner und Dr. Edgar Dawkins vom Biomedizinischen Centrum der LMU konnte nun zeigen, dass die Produktion von Amyloid-β durch die Membrandicke beeinflusst wird.

Zelluläre Membranen bestehen aus Lipiddoppelschichten. Indem weitere Lipide extern zugeführt werden, lassen sie sich daher verdicken, was ihre Eigenschaften verändert. Bereits in früheren Studien konnte Steiners Team in zellfreien Modellsystemen zeigen, dass solche Veränderungen die Produktion von Amyloid-β beeinflussen. Dieser Effekt tritt auf, weil das Schlüsselenzym für die Produktion von Amyloid-β, die sogenannte γ-Sekretase, innerhalb der Membran lokalisiert ist.

Umbauten in der Zellmembran verändern Enzymaktivität

Nun haben die Forschenden nachgewiesen, dass diese grundlegenden Mechanismen auch in Zellen gelten. Dafür entwickelten sie zunächst Methoden, um in Zellkulturen die Eigenschaften lebender Zellmembranen zu modifizieren. Auf diese Weise konnten sie zeigen, dass die Zugabe einer langkettigen Fettsäure – Fettsäuren sind Bausteine von Lipiden – tatsächlich zu Umbauten in den Zellmembranen führte. Diese Modulation der Membranzusammensetzung ging auch mit Veränderung der Aktivität der γ-Sekretase einher.

Auf welche Weise dies die Produktion von Amyloid-β beeinflusste, war dabei uneinheitlich: „Obwohl unser Ziel darin bestand, die Produktion von Amyloid-β zu unterdrücken, stellten wir fest, dass die Lipidbehandlungen komplexe Auswirkungen auf die Produktion dieses Proteins in biologischen Systemen haben“, berichtet Dawkins. „Je nach genetischem Hintergrund der von uns verwendeten Zellen konnten wir die Mengen an Amyloid-β verringern oder vergrößern.“

In ihren Ergebnissen sehen die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler langfristig neue Impulse für lipidbasierte Behandlungsstrategien der Alzheimer-Demenz. „Unsere Studie enthält hierzu wichtige Überlegungen, die Forscher bei der Bewertung potenzieller lipidbasierter Ansätze anstellen sollten,“ sagt Steiner, betont aber, dass deren Umsetzung in die Praxis noch in fernerer Zukunft liegt.

Originalpublikation:

Edgar Dawkins, Rico J.E. Derks, Martina Schifferer, Johannes Trambauer, Edith Winkler, Mikael Simons, Dominik Paquet, Martin Giera, Frits Kamp, Harald Steiner: Membrane lipid remodeling modulates γ-secretase processivity. J Biol Chem 2023, DOI: 10.1016/j.jbc.2023.103027, https://www.jbc.org/article/S0021-9258(23)00159-X/fulltext