Sartane: Verunreinigungen der Wirkstoffe

Wirkstoff Valsartan, Candesartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan

01.02.2019 – Gutachten des CHMP

Sartanhaltige Arzneimittel: Pharmazeutische Unternehmen sollen Herstellungsverfahren überprüfen, um das Auftreten von nitrosaminhaltigen Verunreinigungen zu vermeiden.

Pharmazeutische Unternehmer, die sartanhaltige Blutdruckmittel (auch bekannt als Angiotensin-II-Rezeptorblocker) herstellen, müssen ihre Herstellungsverfahren überprüfen, um sicherzustellen, dass nitrosaminhaltige Verunreinigungen vermieden werden.

Den pharmazeutischen Unternehmen wird eine Übergangsfrist eingeräumt, um alle notwendigen Änderungen vorzunehmen. Während dieser Phase gelten zunächst strikte, vorübergehende Grenzwerte für diese Verunreinigungen. Nach Ablauf dieser Frist müssen die Unternehmen nachweisen, dass ihre sartanhaltigen Arzneimittel keine messbaren Verunreinigungen mehr aufweisen, bevor sie in der EU verwendet werden dürfen.

Diese Empfehlungen folgen einem von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) durchgeführten Risikobewertungsverfahren zu N-Nitrosodimethylamin (NDMA) und N-Nitrosodiethylamin (NDEA), die als wahrscheinliche menschliche Karzinogene (Substanzen, die Krebs verursachen könnten) eingestuft und in einigen sartanhaltigen Arzneimitteln nachgewiesen wurden.

Für die überwiegende Mehrheit der sartanhaltigen Arzneimittel waren diese Verunreinigungen entweder nicht nachweisbar oder nur in sehr niedrigeren Mengen vorhanden.

Im Risikobewertungsverfahren wurde eine konservative Einschätzung zum möglichen Krebsrisiko zugrunde gelegt und kam zu folgendem Schluss: Wenn 100.000 Patienten NDMA verunreinigtes Valsartan von Zhejiang Huahai (Herstellungsstätte, bei der die höchsten Mengen an Verunreinigungen gefunden wurden) jeden Tag für 6 Jahre in der höchsten Dosis eingenommen hätten, könnte dies 22 zusätzliche Krebsfälle über die Lebenszeit dieser 100.000 Patienten bewirken. Das Vorkommen von NDEA in diesen Arzneimitteln könnte zu 8 zusätzlichen Krebsfällen bei 100.000 Patienten führen, wenn sie das Medikament mit der höchsten täglichen Dosis über 4 Jahre eingenommen hätten (die Dauer von 6 und 4 Jahren bezieht sich auf die Zeit, in der NDMA und NDEA vermutlich in Valsartan von Zhejiang Huahai vorhanden war).

Die Schätzungen wurden aus Tierversuchen extrapoliert, sie sind – verglichen mit dem Lebenszeitrisiko in der EU an Krebs zu erkranken (eine von zwei Personen in der Bevölkerung) – als sehr niedrig einzustufen.

Wie es zu Verunreinigungen in den Sartanen kam

Vor Juni 2018 gehörten NDMA und NDEA nicht zu den Verunreinigungen, die in sartanhaltigen Arzneimitteln identifiziert wurden; sie konnten daher nicht durch Routinetests nachgewiesen werden.

Inzwischen ist bekannt, dass sich diese Verunreinigungen bei der Herstellung von Sartanen mit einer bestimmten Ringstruktur (Tetrazolring) unter bestimmten Bedingungen und bei Verwendung bestimmter Lösungsmittel, Reagenzien und anderer Ausgangsstoffe bilden können. Darüber hinaus ist es möglich, dass in einigen Sartanen Verunreinigungen vorhanden waren, weil die Hersteller versehentlich kontaminierte Geräte oder Reagenzien im Herstellungsprozess eingesetzt hatten.

Die pharmazeutischen Unternehmer müssen nun alle Maßnahmen ergreifen, um das Vorhandensein dieser Verunreinigungen zu vermeiden, und ihre Arzneimittel strengen Kontrollen unterziehen.

Kontrollen während und nach einer zweijährigen Übergangszeit

Während das längerfristige Ziel darin besteht, keine messbaren Mengen an Nitrosaminverunreinigungen in Sartanen zu haben, wurden für die Übergangszeit für NDMA und NDEA vorläufige Grenzwerte gemäß aktueller internationaler Richtlinien festgelegt (International Council for Harmonisation of Technical Requirements of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) Guidance: M7(R1)).

Arzneimittel, die entweder Verunreinigungen oberhalb dieser Grenzwerte enthalten oder Arzneimittel, die beide Nitrosamine – unabhängig von der Menge – enthalten, werden in der EU nicht mehr verkehrsfähig sein. Die Grenzwerte basieren auf maximalen Tagesdosen, die aus Tierversuchen abgeleitet wurden: 96,0 Nanogramm für NDMA und 26,5 Nanogramm für NDEA. Teilt man diese Menge durch die maximale Tagesdosis für jeden Wirkstoff, ergibt sich der Grenzwert in Teilen pro Million (siehe Tabelle 1).

Die Übergangszeit von zwei Jahren wird es den pharmazeutischen Unternehmen ermöglichen, die notwendigen Änderungen in ihren Herstellungsverfahren vorzunehmen und Testverfahren einzuführen, die in der Lage sind, kleinste Mengen dieser Verunreinigungen festzustellen.

Nach der Übergangsphase müssen pharmazeutische Unternehmer das Vorhandensein von noch niedrigeren NDMA und NDEA-Werten in ihren Arzneimitteln (< 0,03 ppm) ausschließen.

Tabelle 1: Vorübergehende Grenzwerte für NDMA und NDEA-Verunreinigungen

Die Untersuchung wird fortgesetzt

Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) und die nationalen Behörden werden das Vorhandensein von nitrosaminhaltigen Verunreinigungen in Arzneimitteln, einschließlich anderer Verunreinigungen wie N-Nitrosoethylisopropylamin (EIPNA), N-Nitrosodiisopropylamin (DIPNA) und N-Nitroso-N-methylamino-Buttersäure (NMBA), weiter untersuchen.

Die zuständigen Behörden in der EU werden auch die Lehren aus dieser Überprüfung ziehen, um die Art und Weise, wie Verunreinigungen in Arzneimitteln identifiziert und prozessiert werden, zu verbessern.

Die Empfehlungen der EMA für NDMA und NDEA werden nun an die Europäische Kommission zur rechtsverbindlichen Entscheidung weitergeleitet. Ein Bewertungsbericht mit weiteren Details zur Überprüfung wird in Kürze auf der Webseite der EMA veröffentlicht.

Informationen für Patienten

• Es besteht ein sehr geringes Risiko, dass nitrosaminhaltige Verunreinigungen in der Menge, wie sie bisher in einigen sartanhaltigen Arzneimitteln enthalten waren, beim Menschen Krebs verursachen können.
• Seitdem diese Verunreinigungen zum ersten Mal in einigen sartanhaltigen Arzneimitteln festgestellt wurden, arbeiten die Zulassungsbehörden in der EU daran, die Gesundheit der Patientinnen und Patienten zu schützen. Nach den Tests wurden einige Medikamente aus den Apotheken zurückgerufen und werden in der EU nicht mehr verwendet.
• Die EMA ergreift nun weitere Maßnahmen, um zu verhindern, dass diese Verunreinigungen in zukünftigen Chargen von sartanhaltigen Arzneimitteln enthalten sind.
• Es gibt ein strenges Kontrollverfahren, um sicherzustellen, dass sartanhaltige Arzneimittel hinreichend sicher sind.
• Patientinnen und Patienten, die valsartanhaltige Arzneimittel einnehmen, werden ausdrücklich darum gebeten, das Arzneimittel nicht ohne Rücksprache mit dem Arzt abzusetzen, da das gesundheitliche Risiko eines Absetzens um ein Vielfaches höher liegt als das Risiko durch eine mögliche Verunreinigung.
• Wenn Sie Fragen zu Ihrem aktuellen Arzneimittel oder zu einem Medikament haben, das Sie in der Vergangenheit eingenommen haben, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker. Sie können sich auch an Ihre nationale Arzneimittelbehörde wenden.

Informationen für Angehörige der Gesundheitsberufe

• Nitrosamine sind starke Karzinogene bei Tieren und gelten als wahrscheinliche Karzinogene beim Menschen.
• Diese Verunreinigungen können sich bei der Herstellung von Sartanen, die einen Tetrazolring enthalten, bei Vorliegen bestimmter Reaktionsbedingungen oder bei der Verwendung verunreinigter Materialien bilden.
• Für NDMA ist der entscheidende Schritt die Verwendung von Dimethylamin (DMA) in der Synthese, das die Verunreinigung in Gegenwart von Nitriten bildet, meist unter sauren Bedingungen. Ein ähnlicher Syntheseschritt – mit Diethylamin (DEA) – führt zur Entstehung von NDEA.
• Es existiert ein strenges Kontrollverfahren, um sicherzustellen, dass sartanhaltige Medikamente hinreichend sicher sind.
• Sollten weitere Rückrufe oder andere Maßnahmen erforderlich sein, werden die nationalen Behörden Sie darüber informieren, welche Maßnahmen zu ergreifen sind.
• Die Hersteller müssen nun ihre Herstellungsverfahren überprüfen, um die Entstehung von Nitrosaminen zu vermeiden.

Mehr über die Arzneimittel

Das Risikobewertungsverfahren schloss Candesartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan und Valsartan ein, die zu einer Klasse von Arzneimitteln namens Sartane (auch bekannt als Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten) gehören.

Diese sartanhaltigen Arzneimittel haben eine spezifische Ringstruktur (Tetrazol), deren Synthese möglicherweise zur Bildung von Nitrosaminverunreinigungen führen könnte. Andere Medikamente der gleichen Klasse, die diesen Ring nicht haben, wie Azilsartan, Eprosartan und Telmisartan, wurden in die Überprüfung nicht einbezogen.

Diese Medikamente werden zur Behandlung von Patienten mit Bluthochdruck sowie von Patienten mit bestimmten Herz- oder Nierenerkrankungen eingesetzt. Sie wirken, indem sie die Wirkung von Angiotensin II blockieren, einem Hormon, das die Blutgefäße verengt und den Blutdruck erhöht.

Mehr über das Verfahren

Die Überprüfung von valsartanhaltigen Arzneimitteln wurde von der Europäischen Kommission am 5. Juli 2018 gemäß Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG eingeleitet. Am 20. September 2018 wurde die Überprüfung auf Arzneimittel ausgedehnt, die Candesartan, Irbesartan, Losartan und Olmesartan enthalten.

Die Überprüfung wurde vom Ausschuss für Humanarzneimittel der EMA (CHMP) durchgeführt, der für Fragen zu Humanarzneimitteln zuständig ist und das Gutachten erstellt hat. Das Gutachten des CHMP wird nun an die Europäische Kommission weitergeleitet, die einen endgültigen Durchführungsbeschluss erlassen wird, der in allen EU-Mitgliedstaaten rechtsverbindlich ist.