Beiträge: 10
Das Hormon löst bei Fettleibigkeit Insulinresistenz in den Zellen von Blutgefäßen aus
Ein Großteil der rund sechs Millionen Patienten mit Typ.2-Diabetes in Deutschland ist übergewichtig. Die Wirkung von Insulin ist bei ihnen eingeschränkt. Forschende v…
Die Ubiquitin-spezifische Peptidase 5 ist ein bestimmender Faktor für die Proteinqualität in Herzmuskelzellen
Der gestörte Abbau von Proteinen in Herzmuskelzellen kann zu einer Reihe von schwerwiegenden Herzerkrankungen führen. Im Falle der dilatativen Kardiomyopathie, einer krankhaften Erweiterung der Herzkammern, haben Wissenschaftler des Max-Planck-Instituts für Herz- und Lungenforschung in Bad Nauheim nun eine Ursache identifiziert: Ein niedriger Spiegel des Enzyms Ubiquitin-spezifische Peptidase 5 (USP5) führt zu einer Anhäufung von Ubiquitin in Herzmuskelzellen und zur Bildung von Proteinaggregaten, die Herzerkrankungen auslösen. Die Erhöhung von USP5-Spiegeln in Herzmuskelzellen schützt das Herz vor schädlichen Umbauprozessen und bietet so eine Perspektive für neue Therapien.
Unter einer dilatativen Kardiomyopathie versteht man die krankhafte Erweiterung einer oder beider Herzkammern. Auch die Vorhöfe können betroffen sein. Die damit verbundene Einschränkung der Herzleistung wird durch eine strukturelle Schädigung der Herzmuskelzellen verursacht. Die Folge ist eine Herzschwäche, die im schlimmsten Fall ohne Herztransplantation zum Tode führt. Bislang existierende Therapiemöglichkeiten können das Fortschreiten der Erkrankung in der Regel nicht anhalten oder gar umkehren.
Auf der Suche nach neuen therapeutischen Wegen haben Wissenschaftler aus der Abteilung von Thomas Braun am Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung die molekularen Prozesse des Proteinabbaus in Herzmuskelzellen erforscht. Dabei stießen Yvonne Eibach und Silke Kreher, beide Erstautorinnen der Studie, zusammen mit ihren Forschungspartnern, auf Störungen in dem Prozess, der der Entsorgung defekter oder nicht mehr benötigter Proteine dient.
Defekte oder nicht mehr benötigte Proteine werden mit Ketten eines Moleküls namens Ubiquitin verbunden und so für die Entsorgung markiert. Die Entsorgung findet in sogenannten Proteasomen statt, die einer zellulären Entsorgungsfabrik gleichkommen. Bevor die Proteine in diese Fabrik geschleust werden, werden die Ubiquitinketten wieder abgespalten und die Ketten müssen in ihre Einzelteile aufgespalten werden. Passiert dies nicht, kollabiert der ganze Müllverwertungsprozess. Verantwortlich für die Aufspaltung von Ubiquitinketten ist das Enzym Ubiquitin-spezifische Peptidase 5 (USP5), das in Herzmuskelzellen in einer spezifischen Form vorkommt. Das Enzym ist entscheidend für das Recycling von Ubiquitin und garantiert somit ein Gleichgewicht zwischen dem Auf- und Abbau von Proteinen.
Niedrige USP5-Spiegel lösen Kardiomyopathie aus
Die Bad Nauheimer Wissenschaftlerinnen stellten nun in Experimenten in Tierversuchen an Mäusen fest, dass niedrige USP5-Spiegel eine dilatative Kardiomyopathie auslösen. „Durch einen gentechnischen Eingriff konnten wir in den Herzmuskelzellen ausgewachsener Tiere USP5 gezielt ausschalten. Fehlte dann das USP5, entwickelte sich in der Folge eine dilatative Kardiomyopathie“, berichtet Silke Kreher. Co-Autorin Yvonne Eibach fügt hinzu: „Mit Hilfe der Magnetresonanztomografie als Bildgebungsverfahren konnten wir eindrucksvoll nachweisen, dass bei diesen Tieren das gesamte Herz deutlich vergrößert und die Pumpleistung stark eingeschränkt ist.“ Unter dem Mikroskop stellten die Forscherinnen darüber hinaus vermehrt Proteinablagerungen fest, was eine direkte Folge des gestörten Abbaus von Proteinen ist, da diese ohne USP5 nicht mehr den Weg in die Proteasomen finden.
Weitere Experimente sollten die Wichtigkeit von USP5 bei Herzerkrankungen erhärten und der Frage nachgehen, ob durch erhöhte Produktion von USP5 therapeutische Verbesserungen erzielt werden können: „Wir haben durch einen gentechnischen Eingriff Herzmuskelzellen dazu gebracht, USP5 im Übermaß zu produzieren und dann die Tiere einer erhöhten Druckbelastung unterworfen“, so Kreher. Solch erhöhte Druckbelastungen finden sich etwa bei Bluthochdruck und bei Verengungen von Herzklappen. „Tiere mit erhöhter USP5 Produktion kamen wesentlich besser mit der erhöhten Druckbelastung zurecht und zeigten deutlich weniger schädliche Umbauprozesse im Herzen. Letztlich ging es den Tieren entscheidend besser als den Kontrolltieren“, ergänzt Eibach.
Von der Maus zum Menschen
Von besonderem Interesse war für die Bad Nauheimer Forscher, die klinische Relevanz der Erkenntnisse beurteilen zu können. „Hierfür haben wir Herzbiopsien von Patienten mit einer dilatativen Kardiomyopathie untersucht, die unter anderem von der benachbarten Kerkhoff-Klinik zur Verfügung gestellt wurden“, so Eibach. „Und tatsächlich stellten wir fest, dass in Herzen von Patienten mit einer dilatativen Kardiomyopathie der USP5 Spiegel wesentlich reduziert ist. Auch die bereits in den Mäusen beobachteten Proteinaggregate konnten wir in den kranken Herzmuskelzellen bei Patienten finden“, erklärt Kreher.
Abteilungsdirektor Thomas Braun fasst die Daten so zusammen: „Unsere Studie rückt erstmals die Rolle des Recyclings von Ubiquitinketten bei der dilatativen Kardiomyopathie in den Vordergrund, für das USP5 essentiell ist.“ Die Bad Nauheimer Forscher hoffen, dadurch auch neue therapeutische Optionen zu finden: „Wir nehmen an, dass eine Hemmung des Abfalls von USP5 oder auch eine therapeutische Erhöhung der USP5 Konzentration in Herzmuskelzellen die Aggregation von Proteinen reduzieren wird und damit das Fortschreiten der Erkrankung zumindest bremsen wird“, so Braun.
OriginalveröffentlichungSource
DOI
Online Intervention hilft, soziale Kompetenzen zu fördern und psychische Probleme zu reduzieren
Psychische Probleme, Einsamkeit und Polarisierung nehmen rapide zu, insbesondere nach der Covid19-Pandemie. Eine neue groß angelegte Forschungsstudie, das C…
Oxytocin gilt als das „Bindungshormon“ bei Säugetieren und Menschen, denn es stärkt Vertrauen und fördert soziale Bindungen. Seine Produktion wird angekurbelt bei Blickkontakt, Empathie oder angenehmen Berührungen. Kathleen Krol und Jessica Connelly von der University of Virginia sowie Tobias Grossmann vom Max-Planck-Institut für Kognitions- und Neurowissenschaften haben nun die Frage geklärt, ob das Verhalten der Mutter die Entwicklung des Oxytocin-Systems beim Säugling entscheidend beeinflussen kann. Ihre Ergebnisse deuten darauf hin, dass besondere Zuwendung das Oxytocin-System bei Babys hochreguliert. Kinder sind […]
Weiter zum ausführlichen Bericht →Lassen Kinder uns länger leben? Ja, sagen die Zahlen, aber die Gründe sind vielfältig Irgendwie scheint es zwischen der Lebenserwartung von Menschen und der Anzahl ihrer Kinder einen Zusammenhang zu geben: Wer ein Kind bekommt, lebt in der Regel länger als Kinderlose. Wer zwei Kinder hat, bekommt nochmal einen kleinen Lebensbonus dazu. Welche Gründe es für diesen Zusammenhang geben könnte, untersucht eine neue Studie mit Daten von biologischen Eltern und Adoptiveltern. Die Zahlen scheinen auf den ersten Blick eindeutig: Mütter […]
Weiter zum ausführlichen Bericht →Metaanalyse mit weltweit über 29.000 Beteiligten zeigt Zusammenhänge zwischen Essgewohnheiten und Ernährungsgesundheit Fernseher aus, sich Zeit lassen beim Essen, kein Streit bei Tisch: Ein Forschungsteam des Max-Planck-Instituts für Bildungsforschung und der Universität Mannheim haben Studien zur Qualität von Familienmahlzeiten ausgewertet. Ihre Ergebnisse können Eltern und Erziehungsberechtigten als Leitfaden dienen, um die Ernährungsgesundheit ihrer Kinder zu fördern. Häufige Familienmahlzeiten sind gut für eine gesunde Ernährung von Kindern. So konnten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des Max-Planck-Instituts für Bildungsforschung und der Universität Mannheim […]
Weiter zum ausführlichen Bericht →117 Forschungseinrichtungen appellieren an die neu gewählten Institutionen, Hemmnisse bei Zucht neuer Pflanzensorten zu beseitigen In der konventionellen Pflanzenzüchtung dauert es meist verhältnismäßig lange neue Pflanzensorten mit günstigen Eigenschaften zu züchten. Präzisionszüchtung mit Genscheren wie CRISPR-Cas kann dies dagegen deutlich beschleunigen. Die derzeitige Auslegung der Europäischen Gesetzgebung verhindert jedoch den Einsatz der Genom-Editierung in der Europäischen Union. Europäische Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler appellieren nun an das neu gewählte Europäische Parlament und die Europäische Kommission, die Nutzung neuer Methoden für die züchterische […]
Weiter zum ausführlichen Bericht →Die rasante Entwicklung von CRISPR‐Cas und anderen Techniken zur Genom‐Editierung werfen eine Vielzahl wissenschaftlicher, rechtlicher und ethischer Fragen auf. Die Max-Planck-Gesellschaft möchte die Expertise ihrer Wissenschaftler in die wissenschaftliche und gesellschaftliche Debatte einbringen. In einem Positionspapier hat sie deshalb ihren Standpunkt zur Genom-Editierung formuliert. Sie lehnt darin unter anderem die Veränderung der menschlichen Keimbahn auf Basis des gegenwärtigen Wissenstandes ab. Außerdem fordert sie, die europäische Gesetzgebung an den aktuellen Forschungsstand anzupassen und Pflanzen mit editiertem Erbgut nicht mehr als gentechnisch […]
Weiter zum ausführlichen Bericht →Dank eines neuen Bluttests können Patienten mit dieser und anderen Erkrankungen Stoffwechselprodukte selbst messen Die Behandlung zahlreicher Krankheiten würde grundlegend verbessert, könnte die Konzentration krankheitsrelevanter Metaboliten im Blut, möglicherweise durch den Patienten selbst, vor Ort überwacht werden. Ein Forscherteam unter Anleitung von Wissenschaftlern des Max-Planck-Instituts für medizinische Forschung in Heidelberg und der École Polytechnique Fédérale de Lausannestellt nun einen semisynthetischen Biosensor vor, der eine genaue Quantifizierung von Metaboliten in kleinsten Blutproben ermöglicht, die einfach durch einen kleinen Stich in den […]
Weiter zum ausführlichen Bericht →Das erste RNAi-Medikament beruht auf einer Technologie, die am Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie entwickelt wurde Die US-amerikanische Arzneimittelzulassungsbehörde FDA hat den RNA-Interferenz (RNAi)-Wirkstoff Patisiran zur Behandlung einer Polyneuropathie bei hereditärer Transthyretin-vermittelter Amyloidose (hATTR) bei Erwachsenen zugelassen. Das Medikament Onpattro des Herstellers Alnylam ist die erste und einzige von der FDA zugelassene Behandlung für diese Erkrankung. Die Therapie gründet unter anderem auf von der Max-Planck-Gesellschaft patentierten Forschungsergebnissen, die Alnylam von der Technologietransferorganisation Max-Planck-Innovation exklusiv in Lizenz zur Verfügung gestellt wurden. Bei […]
Weiter zum ausführlichen Bericht →
